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Ipotesi per l’endpoint mortalità totale
| a. |
pazienti con IC di gravità paragonabile hanno una mortalità del 9-10% anno, quindi la mortalità totale attesa dello studio dopo 3 anni di follow-up è del 25%;
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| b. |
i risultati di trial precedenti suggeriscono che circa la metà dei pazienti ha una IC conseguente a cardiopatia ischemica, di cui una metà potrebbe essere candidata a un trattamento con statine. D’altra parte, solo il 10% dei pazienti con IC di causa non ischemica dovrebbe essere candidato a trattamento con statine. Ci si aspetta quindi che il 70-75% dei pazienti arruolati in R1 (n-3 PUFA vs placebo) possa essere randomizzato a R2 (rosuvastatina vs placebo);
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| c. |
il beneficio minimo clinicamente accettabile del trattamento in studio è una riduzione del 15% della mortalità totale con un errore di tipo I (alfa) del 5%.
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Ipotesi per l’endpoint combinato di mortalità totale e ospedalizzazione per motivi cardiovascolari
| a. |
l’incidenza cumulativa attesa di decessi e ospedalizzazioni per ogni causa nel corso di 3 anni di follow-up è del 40-45%;
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| b. |
il beneficio minimo clinicamente rilevante dei trattamenti in studio sull’endpoint cumulativo è una riduzione di rischio del 20%
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Numero di pazienti da arruolare
Per ottenere un livello di significatività statistica complessivo pari al 5%, è stato previsto un aggiustamento ai livelli di significatività dei due endpoint primari come segue: a= 0.045 per l’endpoint mortalità totale e a=of 0.01 per l’endpoint combinato di mortalità totale e ospedalizzazione motivi cardiovascolari. Al fine di individuare una differenza di almeno il 15% tra i trattamenti randomizzati, si devono raggiungere 1252 decessi nel corso dello studio, sia per R1 che per R2 (disegno “event driven”) con una potenza statistica del 90% in entrambi i trial ed un errore complessivo di tipo I del 5%. La randomizzazione di 7000 e 5250 pazienti appare adeguata per verificare l’efficacia di n-3 PUFA e rosuvastatina, rispettivamente, alle condizioni di cui sopra, durante una fase di arruolamento di 18 mesi. Il follow-up dovrà essere almeno di 3 anni, fino ad un massimo di 4,5 anni, a condizione che:
l’efficacia o il danno non raggiunga il livello nominale di significatività di p<0,001 e di p<0,05, rispettivamente a favore o sfavore dei trattamenti in R1 e/o in R2, all’analisi ad interim programmata quando si sarà osservata circa la metà dei decessi;
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la mortalità osservata nel follow-up permetta di valutare le differenze attese tra i trattamenti sulla base di un disegno “event driven”;se il numero di eventi sarà raggiunto per R1 prima che per R2, R2 verrà continuato fino a che saranno raggiunti 1252 decessi.
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